O domínio do samurai ganancioso Daigo Kagemitsu está em declínio, e ele não hesita em buscar poder a qualquer custo, chegando a abandonar Buda e selar um pacto com demônios. Doze deles atendem seu chamado, concedendo-lhe a força necessária para expandir seu império, mas com um preço terrível. Quando o primogênito de Kagemitsu nasce, a criança carece de membros, nariz, olhos, ouvidos e até mesmo de pele; contudo, contra todas as probabilidades, sobrevive.
Abandonado em um rio e deixado para morrer, o infante é resgatado por um curandeiro que o equipa com próteses e armas, permitindo-lhe sobreviver e lutar. O menino cresce e, apesar de não possuir visão, audição ou tato, deve caçar os demônios que usurpam as partes de seu corpo como tributo. Com cada demônio derrotado, ele recupera uma parte que lhe pertence de direito. Após vagar sozinho por anos, ele encontra Dororo, um garoto órfão que se torna seu companheiro. Essa dupla improvável de marginais agora luta pela sobrevivência e por sua humanidade em um mundo cruel dominado por demônios.