Le domaine du seigneur samouraï avide Daigo Kagemitsu décline, et pour obtenir plus de pouvoir, il n'hésite pas à renoncer à Bouddha et à conclure un pacte avec des démons. Douze de ces entités répondent à ses prières, lui offrant la force nécessaire pour développer son territoire, mais à un prix effroyable. Lorsque le premier fils de Kagemitsu vient au monde, le nourrisson est privé de membres, de nez, d'yeux, d'oreilles et même de peau, et pourtant, il parvient à survivre.
L'enfant est abandonné dans une rivière et oublié, jusqu'à ce que le destin intervienne : un guérisseur le sauve, lui fournissant des prothèses et des armes pour qu'il puisse survivre et se défendre. Le garçon grandit ; bien qu'il ne puisse ni voir, ni entendre, ni ressentir quoi que ce soit, il doit tuer les démons qui ont usurpé les parties de son corps offertes en sacrifice. À chaque démon tué, il récupère un morceau de lui-même qui lui revient de droit. Il erre seul pendant de nombreuses années jusqu'à ce qu'il rencontre un orphelin nommé Dororo, qui devient son ami. Ce duo d'exclus improbable lutte désormais pour sa survie et son humanité dans un monde impitoyable envahi par les démons.