Le domaine de l'avide seigneur samouraï Daigo Kagemitsu dépérit, et il ne reculera devant rien pour gagner du pouvoir – même renoncer à Bouddha et conclure un pacte avec des démons. Douze démons répondent à ses prières, lui accordant la force dont il a besoin pour développer son domaine, mais à un prix. Quand le premier fils de Kagemitsu naît, le nourrisson n'a ni membres, ni nez, ni yeux, ni oreilles, ni même de peau – et pourtant, il survit d'une manière ou d'une autre.
L'enfant est jeté dans une rivière et oublié. Cependant, le destin intervient lorsqu'un guérisseur le sauve, l'équipant de prothèses et d'armes afin qu'il puisse survivre et se défendre. Le garçon grandit, et bien qu'il ne puisse ni voir, ni entendre, ni ressentir quoi que ce soit, il doit tuer les démons qui ont pris les parties de son corps en offrande. À chaque mort d'un démon, il récupère un morceau de lui-même qui lui revient de droit. Il erre seul pendant de nombreuses années jusqu'à ce qu'il rencontre un garçon orphelin nommé Dororo, qui devient son ami. Ce duo d'exclus improbable lutte désormais pour sa survie et son humanité dans un monde impitoyable envahi par les démons.
