Simon e Kamina crescem em uma vila subterrânea profunda, oculta do lendário mundo da superfície. Kamina é um rebelde selvagem e impulsivo, decidido a forjar sua própria lenda, enquanto Simon é um jovem tímido, sem grandes sonhos. Certo dia, ao escavar a terra, Simon encontra um objeto estranho que se revela a chave para ativar uma antiga máquina de guerra, batizada por ambos de Lagann. Armados com essa nova máquina, Simon e Kamina repelam um ataque surpresa vindo da superfície, recebendo ajuda de Yoko Littner, uma ruiva feroz que viaja pelo mundo acima com uma arma gigantesca.
Após o confronto, o céu torna-se visível pela primeira vez, inspirando Simon e Kamina a embarcar em uma jornada com Yoko pela superfície árida. Logo, eles se juntam à luta contra os "Beastmen", monstros humanoides que aterrorizam os restos da humanidade utilizando poderosos mecha conhecidos como "Gunmen". Apesar de enfrentarem dificuldades e perdas, o trio luta corajosamente contra esses inimigos, unindo-se a outros sobreviventes para retomar a superfície, descobrindo gradualmente um mistério que abrange toda a galáxia.