Le challenger est devenu champion, et Ippo Makunouchi détient désormais la ceinture de champion du Japon des poids plume.
Quelque temps s'est écoulé depuis la victoire d'Ippo, et il retrouve ses amis et son entraîneur aussi soutenants que jamais ; son amour, Kumi Mashiba, semble également apprécier passer du temps avec lui. Tout semble sourire au nouveau champion, mais alors qu'il visait autrefois à être le meilleur, son premier challenger représente une menace redoutable.
Kazuki Sanada travaille comme médecin dans le même hôpital que Kumi et se bat avec stratégie. Connu pour intégrer ses connaissances du corps humain dans ses combats, Sanada est un adversaire redoutable – mais plus inquiétant que ses prouesses physiques, il a gagné le soutien des infirmières. Malgré son statut de champion, Ippo ressent la pression alors qu'il doit relever ce défi intimidant, défendre sa ceinture et gagner le cœur de la fille qu'il aime.