Takashi Natsume fühlte sich aufgrund seiner Gabe, Youkai wahrzunehmen, stets als Außenseiter. Nach einem Leben, das er zwischen verschiedenen Pflegefamilien verbrachte, wuchs er isoliert auf und zog sich schließlich von seinen Betreuern und Mitschülern zurück, als er erkannte, dass ihm niemand glauben würde. Diese Einsamkeit endet, als er versehentlich eine spirituelle Barriere bricht und Madara befreit, einen mächtigen Geist, der sich als Glückskatze tarnt. Madara bemerkt Natsumes frappierende Ähnlichkeit mit seiner verstorbenen Großmutter Reiko Natsume, einer ebenfalls ausgegrenzten Frau, die sich in der Youkai-Welt einen Namen machte, indem sie das Buch der Freunde erschuf. Dieses Buch, das die Macht birgt, alle Youkai herbeizuschwören, deren Namen Reiko besiegt hatte, liegt nun in Natsumes Händen. Da er kein Interesse daran hat, diese Macht zu missbrauchen, bewahrt er das Buch auf, um Reikos Andenken zu ehren und es vor böswilligen Youkai zu schützen. Mit Madara schließt er einen Deal: Sobald die Zeit abgelaufen ist, erhält der Geist das Buch, während er im Gegenzug als inoffizieller Leibwächter unter dem Namen Nyanko-sensei für Natsume sorgt. Getrieben vom neuen Ziel, die von Reiko versiegelten Youkai zu befreien, beginnen Natsumes Bande zur menschlichen wie auch zur Youkai-Welt langsam zu wachsen.