Die Invasion der D2-Spezies, ausgelöst durch einen schwarzen Meteoriten, hat die Vereinigten Staaten von Amerika in Aufruhr gestürzt. Da diese Kreaturen Musik verabscheuen, haben die Behörden alle melodischen Darbietungen verboten, um weitere Todesfälle zu verhindern – eine Einschränkung, die auch 2047 noch in Kraft ist. Die einzige Verteidigung der Menschheit sind die Musicarts, junge Frauen, die klassische Kompositionen verkörpern, und ihre Partner, die Conductors. Als ein D2-Angriff Takt Asahina, einen distanzierten Klaviervirtuosen, in einen Conductor verwandelt, geht er eine Bindung mit Destiny, einer Musicart, ein. Der Angriff tötet auch Cosette, die jüngere Schwester von Anna Schneider. Um den Pakt zwischen Takt und Destiny zu stabilisieren, begeben sich die drei auf eine gefährliche Reise zum Symphonica-Hauptquartier in New York City. Takt sehnt sich danach, wieder zu spielen, obwohl seine Musik die Monster anlockt, die er fürchtet, während Destinys strikte Pflichterfüllung häufig zu Komplikationen führt. Konfrontiert mit von D2 verseuchten Straßen und verschiedenen Hindernissen, muss die Gruppe einen Weg finden, lebend nach New York City zu gelangen.