Im Herbst 2005, ein Jahr nach den Ereignissen des Spiels Resident Evil 4, tauchen unerwartet Zombies an einem Flughafen der Vereinigten Staaten auf – aus Gründen, die unerklärt bleiben. Dieses plötzliche Erscheinen der Untoten löst einen möglichen Ausbruch aus und stürzt die Gegend in Gefahr.

In diesem Teil

Im Jahr 2006 wird festgestellt, dass das Netzwerk des Weißen Hauses Spuren unbefugten Zugriffs auf geheime Präsidentenakten aufweist. Der amerikanische Bundesagent Leon S. Kennedy gehört zu den Eingeladenen, die ermitteln sollen, doch als plötzlich das Licht ausgeht, müssen er und das SWAT-Team eine Welle mysteriöser Zombies abwehren. Währenddessen stößt Claire Redfield, Mitarbeiterin von TerraSave, bei der Unterstützung von Flüchtlingen in einem von ihr besuchten Land auf eine seltsame Zeichnung eines Jugendlichen, die offenbar ein Opfer einer Virusinfektion darstellt. Von dieser Zeichnung verfolgt, beginnt sie mit eigenen Ermittlungen. Am nächsten Morgen begibt sich Claire ins Weiße Haus, um eine Wohlfahrtseinrichtung zu beantragen, wo sie unerwartet auf Leon trifft und ihm die Zeichnung des Jungen zeigt. Leon ahnt einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Zombie-Ausbruch im Weißen Haus und der Zeichnung, sagt Claire jedoch, es gäbe keine Verbindung, und geht. Mit der Zeit führen diese beiden entfernten Zombie-Ausbrüche zu Ereignissen, die die Nation in ihren Grundfesten erschüttern.