Der Grundschüler Keita Amano besitzt eine Neugier, die so unschuldig ist wie die jedes anderen Kindes in seinem Alter. Als er jedoch eines Tages beschließt, tiefer in den Wald vorzudringen, stößt er auf eine winzige, geheimnisvolle Kapsel. Aus ihr taucht Whisper auf – ein geisterähnliches Wesen, das nach 190 Jahren Gefangenschaft dankbar ist, dass ihn endlich jemand befreit hat. Als Belohnung beschließt Whisper, Keitas Beschützer vor übernatürlichen Wesen zu werden. Whisper ist einer von vielen Yo-kai, die die Welt bewohnen, und er gibt Keita eine spezielle Yo-kai Watch, die es ihm ermöglicht, alle anderen Yo-kai zu sehen und mit ihnen zu interagieren.
Yo-kai Watch begleitet Keita, Whisper und den Katzengeist Jibanyan, während sie auf Yo-kai treffen, sich mit ihnen anfreunden, die Streiche lösen, die diese so oft anrichten, und – mit Hilfe der Watch – die Kräfte zuvor befreundeter Yo-kai anrufen, um ihnen zu helfen. Der junge Keita mag zwar nur ein gewöhnlicher Grundschüler gewesen sein, als er zum ersten Mal den Yo-kai begegnete, aber die vielen Abenteuer, die auf seine Entdeckung folgen, bescheren ihm unschätzbare Erfahrungen und wichtige Lektionen fürs Leben, die ihm beim Wachsen helfen.