Quando um javali possuído por um demônio ataca a vila Emishi, o jovem príncipe Ashitaka arrisca a vida para defender seu povo. Ao falecer, a besta amaldiçoa seu braço, concedendo-lhe força sobrenatural enquanto drena lentamente sua energia vital. Seguindo o conselho dos anciãos da vila, ele viaja para o oeste em busca de cura e chega a Tatara, a Cidade do Ferro. Lá, ele se vê envolvido em um conflito amargo: a Senhora Eboshi de Tatara, que incansavelmente desmata as florestas, opõe-se à Princesa San e aos espíritos sagrados da floresta, enfurecidos pela destruição causada pela humanidade. Enquanto as forças da natureza e da civilização colidem em uma luta desesperada pela sobrevivência, Ashitaka busca um caminho para trazer paz entre elas, tudo enquanto combate o demônio crescente dentro de si. Princess Mononoke narra a história do vínculo entre tecnologia e natureza, revelando a harmonia alcançável por meio do entendimento mútuo.