A invasão das criaturas D2, originada por um meteorito negro, mergulhou os Estados Unidos da América no caos. Como esses seres abominam a música, as autoridades proibiram todas as apresentações melódicas para evitar mais mortes, uma restrição que permanece em vigor em 2047. A única defesa da humanidade reside nas Musicarts, jovens mulheres que personificam composições clássicas, e em seus parceiros, os Condutores. Quando um ataque D2 transforma Takt Asahina, um prodígio do piano indiferente, em um Condutor, ele estabelece um vínculo com Destiny, uma Musicart. O mesmo ataque também ceifa a vida de Cosette, a irmã mais nova de Anna Schneider. Para estabilizar o pacto entre Takt e Destiny, os três embarcam em uma jornada perigosa até a Sede da Symphonica na Cidade de Nova York. Takt anseia por tocar novamente, mesmo sabendo que sua música pode atrair os monstros que teme, enquanto a adesão estrita de Destiny ao dever frequentemente gera complicações. Confrontados por estradas infestadas de D2 e diversos obstáculos, o grupo deve encontrar uma maneira de chegar vivo à Cidade de Nova York.