Dr. Kenzou Tenma, um neurocirurgião de elite recém-casado com a filha do diretor de seu hospital, ascende rapidamente na hierarquia médica. Tudo muda numa noite quando um incidente aparentemente trivial altera seu destino. Enquanto se prepara para uma cirurgia, recebe ordens do diretor para trocar de paciente e operar urgentemente um renomado artista. Apesar dos elogios de colegas, noiva e superior, a troca resulta na morte de um imigrante trabalhador, desencadeando uma profunda crise moral em Tenma.
Quando uma situação similar se repete, o médico mantém sua integridade e escolhe operar um jovem chamado Johan Liebert em vez do prefeito da cidade. Essa decisão traz consequências devastadoras, incluindo a perda de seu prestígio social. Contudo, após os misteriosos assassinatos do diretor e de outros dois médicos, a posição de Tenma é restaurada. Sem provas contra ele, é inocentado e eventualmente assume a direção do hospital.
Nove anos depois, ao salvar a vida de um criminoso, seu passado retorna para atormentá-lo. Enfrenta novamente o monstro que um dia operou e deve embarcar em uma jornada de perseguição para expiar o caos causado por aquele que salvou.