O desafiante tornou-se campeão, e Ippo Makunouchi agora detém o cinturão dos pesos-pena japoneses.
Algum tempo se passou desde a vitória de Ippo, e ele encontra seus amigos e técnico tão solidários como sempre; sua paixão, Kumi Mashiba, também parece gostar de passar tempo com ele. As coisas parecem brilhantes para o novo campeão, mas assim como ele um dia almejou ser o melhor, seu primeiro desafiante apresenta uma ameaça formidável.
Kazuki Sanada trabalha como médico no mesmo hospital que Kumi e luta com estratégia. Conhecido por incorporar seu conhecimento do corpo humano em suas lutas, Sanada é um oponente temível—mas mais perturbador que sua habilidade física, ele conquistou o apoio das enfermeiras. Apesar de ser o campeão, Ippo sente a pressão enquanto deve enfrentar este desafio assustador, defender seu cinturão e conquistar o coração da garota que ama.