No outono de 2005, um ano após os eventos do jogo Resident Evil 4, zumbis emergem inesperadamente em um aeroporto dos Estados Unidos por razões que permanecem inexplicadas. Este súbito aparecimento dos mortos-vivos desencadeia um potencial surto, mergulhando a área em perigo.

Nesta parte

Em 2006, descobre-se que a rede da Casa Branca possui vestígios de acesso não autorizado a arquivos presidenciais secretos. O agente federal americano Leon S. Kennedy está entre os convidados a investigar, mas quando as luzes subitamente se apagam, ele e a equipe SWAT precisam lutar contra uma onda de zumbis misteriosos. Enquanto isso, a funcionária da TerraSave, Claire Redfield, ao apoiar refugiados em um país que visitou, encontra um desenho estranho feito por um jovem que parece retratar uma vítima de infecção viral. Assombrada por isso, ela inicia sua própria investigação. Na manhã seguinte, Claire vai à Casa Branca para solicitar uma instalação de assistência social, onde inesperadamente se reencontra com Leon e mostra a ele o desenho do menino. Leon percebe uma possível ligação entre o surto de zumbis na Casa Branca e o desenho, mas diz a Claire que não há conexão e vai embora. Com o tempo, esses dois surtos de zumbis distantes levam a eventos que abalam profundamente a nação.