Die außergewöhnliche Klasse 77-B der Hope's Peak Academy bekommt eine neue Klassenlehrerin, Chisa Yukizome, eine ehemalige Schülerin, die als die Super High School-Level Housekeeper bekannt ist. Voller Energie und Geschick arbeitet sie daran, die zerrütteten Beziehungen unter ihren vielseitigen Schülern zu heilen, zu denen eine Prinzessin, eine Krankenschwester, ein Yakuza-Mitglied und eine unglaublich glückliche Person gehören. Im Vertrauen auf die Stärke der Hoffnung versucht sie, sie durch ihre Streitigkeiten zu lenken.
Gleichzeitig trifft Hajime Hinata, ein Reserve-Course-Schüler, der das Gefühl hat, keine besondere Fähigkeit zu besitzen, auf Chiaki Nanami, die Super High School-Level Gamer. Durch die gemeinsame Zeit gibt sie ihm eine neue Sichtweise auf das Leben. Doch ohne Hajimes Wissen schmiedet die Schulleitung ein dunkles Komplott, das ihn betrifft und Hope's Peak sowie die ganze Welt ins Verderben stürzen könnte.
Zetsubou-hen folgt dem Alltag an der berühmten Akademie, während im Hintergrund dunkle Mächte wirken. Als die Verzweiflung langsam die Hoffnung übernimmt, beginnen die Verantwortlichen für das größte, schrecklichste und tragischste Ereignis der Menschheitsgeschichte ihren Plan – der Anfang vom Ende.