In einer fernen Zukunft, in der gigantische Klaxosaurs die Menschheit an den Rand der Ausrottung getrieben haben, suchen die Überlebenden Schutz in befestigten Städten, den sogenannten Plantations. Dort werden Kinder erzogen, um als Jungen-Mädchen-Paare riesige Mechas namens FranXX zu steuern, die einzigen Waffen, die gegen die Monster wirksam sind. Isoliert und abgeschirmt kennen diese Jugendlichen nichts von der Außenwelt und können ihre Existenz nur durch den Kampf um das Überleben ihrer Spezies rechtfertigen. Hiro, ein Junge, der eigentlich Pilot werden sollte, verlor nach einem gescheiterten Eignungstest seinen Antrieb und sein Selbstvertrauen. Er schwänzt die Abschlussfeier seiner Klasse und versteckt sich an einem Waldsee, wo er auf ein mysteriöses Mädchen mit Hörnern trifft, das sich Zero Two nennt. Ihr Codename kennzeichnet sie als die berüchtigte „Partner Killerin", eine Pilotin, die alle ihre vorherigen Partner in den Tod getrieben hat. Bevor Hiro diese Begegnung vollständig erfassen kann, greift ein Klaxosaur die Plantation an. Zero Two kämpft in ihrem FranXX gegen das Biest, erleidet jedoch schwere Schäden und stürzt in der Nähe von Hiro ab. Als sie feststellt, dass ihr vorheriger Partner tot ist, lädt sie Hiro ein, die Kontrolle zu übernehmen. Gemeinsam besiegen sie den Klaxosaur mühelos. Nun mit einer neuen Partnerin verbunden, sieht Hiro eine Chance auf Wiedergutmachung, doch er muss sich fragen, welchen Preis diese zweite Chance fordern wird.