Quando cientistas exploram um fóssil do Pokémon Mítico Mew, eles criam Mewtwo, um Pokémon Lendário projetado como arma de destruição que desafia as leis naturais. Ao ganhar autoconsciência e se ressentir de suas origens, Mewtwo lança um ataque de vingança contra seus criadores humanos. Satoshi, Pikachu e seus amigos se veem envolvidos nesse caos. Com o futuro do mundo Pokémon em jogo, os heróis devem confrontar o ataque de Mewtwo enquanto a criatura busca um novo propósito para sua existência.
