Considerado um caso perdido por todos ao seu redor, Arata Kaizaki, de 27 anos, enfrenta uma sucessão de empregos após deixar sua primeira empresa. Sua rotina monótona muda drasticamente quando ele encontra Ryou Yoake do Instituto de Pesquisa ReLife, que lhe oferece uma oportunidade de transformar sua existência por meio de uma pílula misteriosa. Sem hesitar, Arata ingere o medicamento e acorda no dia seguinte descobrindo que sua aparência retornou à de um jovem de 17 anos.
Arata logo percebe que faz parte de um experimento único e deve frequentar o ensino médio como aluno transferido por um ano. Inicialmente acreditando que sua maturidade facilitaria tudo, ele logo descobre no primeiro dia que está enganado: reprova em todas as provas, está fora de forma e não consegue se adaptar às novas regras escolares que surgiram na última década. Para piorar, Ryou recebe a missão de observá-lo, gerando frustração constante. ReLIFE acompanha a luta de Arata para se adaptar à sua nova vida caótica e evitar repetir os erros do passado, enquanto gradualmente aprende mais sobre seus colegas de classe.
