Onde outros consideram o mundo comum, Yotsuba Koiwai, de cinco anos, o percebe como uma fonte constante de agitação animada e oportunidades infinitas para exploração. Depois que ela e seu pai adotivo Yousuke se mudam para uma nova cidade, a garotinha espirituosa naturalmente decide explorar a área sozinha.
Após alguns contratempos no parque próximo, os Koiwais conhecem seus vizinhos ao lado, a família Ayase. Suas três filhas—a universitária Asagi, que adora provocar; a responsável estudante do ensino médio Fuuka; e a gentil aluna do ensino fundamental Ena—gradualmente se afeiçoam a Yotsuba e participam de suas aventuras, apesar de muitas vezes achá-la ridícula.
Seja aprendendo a usar um balanço ou tentando impedir o aquecimento global ajustando ar-condicionados, o dom de Yotsuba para encontrar alegria em tudo surpreende e exaspera aqueles ao seu redor. Junto com Yousuke, as Ayases e amigos que encontra pelo caminho, Yotsuba vive aventuras cotidianas, cada uma avançando sua missão de saborear os prazeres simples da vida.
