Para garantir seu domínio sobre o Japão, o tirânico senhor Daigo Kagemitsu sacrifica seu filho ainda não nascido a 48 demônios. O pacto é selado, e o bebê nasce sem membros, sendo abandonado em um rio violento. Quinze anos depois, uma criança órfã engenhosa chamada Dororo luta para sobreviver em uma terra devastada pela guerra, enfrentando a fome e samurais hostis. Depois de provocar uma gangue de bandidos, Dororo fica sem saída até que um estranho mascarado intervém, afirmando sentir espíritos nas proximidades. Um monstro do rio logo aparece, e o estranho revela braços protéticos contendo lâminas ocultas, usando-os para derrotar a besta antes de desaparecer. Com curiosidade, Dororo segue o homem e insiste em acompanhá-lo. O estranho, Hyakkimaru, explica que os demônios roubaram suas partes do corpo e que ele está caçando-os para recuperar sua humanidade. Apesar do isolamento de Hyakkimaru, Dororo se recusa a deixá-lo. Juntos, eles viajam pelo brutal Japão, acompanhados por um cachorro chamado Nota, enfrentando os horrores tanto do mundo espiritual quanto da crueldade humana.
