A invasão da espécie D2, desencadeada por um meteorito negro, mergulhou os Estados Unidos da América no caos. Como essas criaturas odeiam música, as autoridades proibiram todas as apresentações melódicas para evitar mais perdas de vidas, restrição ainda em vigor em 2047. A única defesa da humanidade reside nas Musicarts, jovens mulheres que personificam composições clássicas, e seus parceiros, os Condutores. Quando um ataque D2 transforma Takt Asahina, um prodígio do piano indiferente, em um Condutor, ele forma um vínculo com Destiny, uma Musicart. O ataque também mata Cosette, a irmã mais nova de Anna Schneider. Para estabilizar o pacto entre Takt e Destiny, os três embarcam em uma jornada perigosa até a Sede da Symphonica na Cidade de Nova York. Takt anseia por tocar novamente, mesmo que sua música atraia os monstros que ele teme, enquanto a adesão estrita de Destiny ao dever frequentemente causa complicações. Confrontados por estradas infestadas de D2 e vários obstáculos, o grupo deve encontrar uma maneira de chegar vivo à Cidade de Nova York.