疎外された椚丘中学校の隅にある、老朽化した校舎が、3 年 E 組の落ちこぼれたちの居場所となっている。仲間たちから隔絶され、将来に絶望する彼らの運命は、人類に対する最大の脅威である新しい教師を暗殺するという壮大な任務を課されたことで一変する。
月をすでに破壊してしまったとされるこの触手の存在、「殺せんせー」は、翌年 3 月までに地球を破壊すると宣言する。彼を暗殺する試みは極めて困難だ。殺せんせーはマッハ 20 を超える速度で動き、従来の兵器ではほとんど無効だからだ。それにもかかわらず、彼は優れた教育者として振る舞い、生徒たちが学業で優秀になるよう促すとともに、暗殺者としての技量を磨くよう指導する。彼らは最終的に勝利を収めて本校へ戻れると信じているのだ。
潮田渚と 3 年 E 組の生徒たちは、世界の未来が天秤にかけられる中、時間の猶予が尽きる前に殺せんせーの弱点を突き止めるための試行と発見の旅へと踏み出す。