Lorsque des scientifiques exploitent un fossile du Pokémon mythique Mew, ils créent Mewtwo, un Pokémon légendaire conçu comme une arme de destruction qui défie les lois de la nature. Alors que Mewtwo prend conscience de lui-même et éprouve du ressentiment envers ses origines, Mewtwo lance une attaque vengeresse contre ses créateurs humains. Satoshi, Pikachu et leurs amis se retrouvent pris dans ce chaos. Alors que l'avenir du monde Pokémon est en jeu, les héros doivent faire face à l'assaut de Mewtwo pendant que la créature elle-même cherche un nouveau sens à son existence.
