Présentant un récit indépendant de la continuité du film Appleseed original bien que partageant le même réalisateur, Appleseed Alpha propose une origine alternative pour ses protagonistes. Contrairement aux itérations précédentes, Briareos est déjà un cyborg et n'a connu ni séparation ni retrouvailles avec Deunan avant de rejoindre l'ESWAT à Olympus. L'histoire se concentre sur les débuts de Deunan Knute et Briareos au 22e siècle alors qu'ils parcourent les ruines dystopiques de New York, à la recherche de la cité utopique d'Olympus. Engagés par Two Horns, qui dirige la ville dévastée, le duo est chargé de détruire des machines de combat bipèdes. Au cours de cette mission, ils croisent le chemin d'Iris et Olson, qui sont en mission eux-mêmes. Après s'être liés d'amitié avec eux, Deunan et Briareos choisissent de s'allier au duo. L'objectif d'Iris est d'empêcher Talos, sinistre cyborg, de s'emparer d'une arme humaine secrète. Cependant, Talos manipule Iris pour qu'elle active la machine de guerre colossale.
