Plusieurs mois après qu'une sonde revenant de Mars se soit désintégrée lors de sa rentrée atmosphérique, de mystérieuses créatures appelées « Anciens » commencent à émerger dans tout Tokyo. Ces êtres agressifs et dangereux ne peuvent être éliminés par les armes conventionnelles. Alors que les chercheurs peinent à déterminer la raison de leur apparition soudaine, les monstres causent des destructions généralisées à l'échelle mondiale.
L'humanité découvre un espoir avec la combinaison MARS—une nouvelle arme conçue pour combattre ces ennemis. Cependant, la combinaison ne peut être opérée que par des individus possédant un ADN spécifique. Entrez Takeru Hinata, un adolescent typique au passé difficile et l'un des rares capables de piloter la seule arme efficace contre les Anciens. Assisté par l'AAST, une force de police spécialisée formée pour combattre les dangereuses créatures, le jeune homme lutte à la fois contre ses démons personnels et mondiaux tout en tentant de découvrir la véritable origine des nouvelles menaces de la Terre.
