Considéré comme un cas désespéré par son entourage, Arata Kaizaki, 27 ans, survit de petits boulots après avoir quitté son premier employeur. Sa vie ordinaire bascule lorsqu'il rencontre Ryou Yoake de l'Institut de Recherche ReLife, qui lui propose une opportunité de changer son destin grâce à une pilule mystérieuse. Arata accepte sans hésiter et se réveille le lendemain transformé en un adolescent de 17 ans.
Il apprend vite qu'il participe à une expérience unique l'obligeant à fréquenter le lycée en tant qu'élève transféré pendant un an. Bien qu'il s'attende à ce que son expérience d'adulte facilite la tâche, Arata se trompe lourdement dès le premier jour : il échoue à tous ses tests, manque de forme et peine à s'adapter aux nouvelles règles scolaires apparues au cours de la dernière décennie. Pour compliquer la situation, Ryou a pour mission de l'observer, ce qui génère une frustration constante. ReLIFE suit les efforts d'Arata pour s'adapter à cette nouvelle vie chaotique et éviter de répéter les erreurs du passé, tout en apprenant progressivement à mieux connaître ses camarades de classe.
