Quand un sanglier possédé par un démon attaque son village Emishi, le jeune prince Ashitaka risque sa vie pour défendre son peuple. Alors que la bête meurt, elle place une malédiction sur son bras, lui conférant une force surnaturelle tout en drainant lentement son énergie vitale. Suivant les conseils des anciens du village, il voyage vers l'ouest à la recherche d'un remède et arrive à Tatara, la Ville du Fer. Là, il se retrouve pris dans une lutte amère : Dame Eboshi de Tatara, qui défriche sans relâche les forêts, s'oppose à la princesse San et aux esprits sacrés des bois, enragés par la destruction de l'humanité. Alors que les forces de la nature et de la civilisation s'affrontent dans une lutte désespérée pour la survie, Ashitaka cherche un moyen d'apporter la paix entre elles, tout en luttant contre le démon grandissant à l'intérieur de lui. Princesse Mononoké raconte l'histoire du lien entre la technologie et la nature, révélant l'harmonie accessible par la compréhension mutuelle.