Nanako Misonoo, seize ans, s'attend à un avenir radieux en entrant à la prestigieuse Académie Seiran, un lycée de filles. Au lieu de cela, l'adolescente malchanceuse se retrouve prise dans un tissu de tromperies, de misère et d'envie. Pour aggraver les choses, elle est choisie comme nouvelle recrue de la Sorority, un groupe d'élite admiré par toute l'école. Manquant de la grâce, de la richesse ou du talent de ses consœurs, Nanako devient rapidement une cible de jalousie parmi ses camarades de classe – en particulier la féroce Aya Misaki.
Pour faire face à sa vie scolaire de plus en plus difficile, Nanako réfléchit à son passé à travers des lettres adressées à son ancien professeur, Takehiko Henmi, qu'elle appelle affectueusement « onii-sama » (grand frère). Elle trouve également du réconfort auprès de ses quatre amies les plus proches : son amie d'enfance Tomoko Arikura, la sociable mais imprévisible Mariko Shinobu, la musicienne tourmentée Rei Asaka, et la sportive garçon manqué Kaoru Orihara.
Drame passionné centré sur les difficultés du harcèlement scolaire, Oniisama e... suit la dure expérience d'une jeune fille dans sa nouvelle école alors qu'elle endure des rumeurs cruelles, des camarades sans cœur et d'innombrables épreuves sociales.
