Là où d'autres considèrent le monde comme ordinaire, Yotsuba Koiwai, cinq ans, le perçoit comme une source constante d'animation et d'occasions infinies d'exploration. Après avoir emménagé dans une nouvelle ville avec son père adoptif Yousuke, la petite fille pleine d'entrain décide naturellement d'explorer les alentards par elle-même.
Après quelques mésaventures au parc voisin, les Koiwai font connaissance avec leurs voisins de palier, la famille Ayase. Leurs trois filles—Asagi, étudiante qui aime taquiner ; Fuuka, lycéenne responsable ; et Ena, écolière gentille—s'attachent progressivement à Yotsuba et participent à ses aventures, même si elles la trouvent souvent ridicule.
Qu'elle apprenne à se servir d'une balançoire ou qu'elle tente d'arrêter le réchauffement climatique en réglant les climatiseurs, le don de Yotsuba pour trouver du plaisir en tout surprend et exaspère ceux qui l'entourent. Avec Yousuke, les Ayase et les amis qu'elle rencontre en chemin, Yotsuba vit des aventures quotidiennes, chacune renforçant sa mission de savourer les simples plaisirs de la vie.
