Le Far West américain sert de décor à la course la plus monumentale de la planète. Une foule immense se rassemble à San Diego alors que des milliers de personnes se préparent à parcourir plus de six mille kilomètres, en compétition pour le grand prix de cinquante millions de dollars. Puisque l'ère du cheval touche à sa fin, les participants peuvent utiliser tout type de véhicule. Les concurrents doivent survivre à des conditions difficiles, parcourant jusqu'à cent kilomètres par jour à travers des terres désertiques inexplorées. Le Steel Ball Run est une compétition sans pareille.
Le jeune Johnny Joestar, ancien jockey désormais confiné à un fauteuil roulant, arrive à San Diego juste pour voir le début de la course. Là, il rencontre Gyro Zeppeli, un concurrent qui porte deux sphères d'acier à la hanche plutôt qu'une arme à feu. Johnny regarde Gyro utiliser une sphère pour générer un effet surnaturel, forçant un homme en situation d'impasse à retourner son arme contre lui-même. Pendant l'agitation, Johnny touche accidentellement la sphère d'acier et ressent de l'énergie affluer dans ses jambes, lui permettant de se tenir debout pour la première fois en deux ans. Déterminé à percer le mystère des sphères d'acier, Johnny rejoint la course, lançant son étrange voyage à travers l'Amérique dans le Steel Ball Run.