Dans la ville de la Mort se dresse l'Académie des Meisters et des Demon Weapons Death Weapon Meister Academy, fondée par Shinigami, le dieu de la mort lui-même. Construite pour préserver l'ordre, l'école forme des Meisters et des Demon Weapons — des individus capables de se transformer en armes — afin de protéger l'humanité du mal. Le but ultime d'un Meister est de forger une « Death Scythe » digne de Shinigami, ce qui nécessite que son partenaire arme dévore les âmes de 99 humains méchants et d'une sorcière.
Maka Albarn et son partenaire Soul Eater « Soul » Evans sont des élèves qui s'efforcent de créer une telle faux. Ils sont accompagnés du bruyant Black☆Star et de sa partenaire Tsubaki Nakatsukasa, ainsi que du perfectionniste Death the Kid — appelé Kid — et de ses partenaires, les jumelles Patricia « Patty » et Elizabeth « Liz » Thompson. Ces élèves déterminés aspirent tous à devenir le duo Meister et Demon Weapon numéro un, en naviguant entre mésaventures, missions et nombreux défis scolaires.
Pourtant, de nombreux mystères les entourent, et alors que de nouveaux adversaires émergent et que des vérités cachées se révèlent, Maka, Soul et leurs compagnons doivent se battre pour protéger l'académie, la ville de la Mort et le monde entier de menaces bien plus sinistres que de simples humains.