L'inhabituelle classe 77-B de l'Académie Hope's Peak accueille une nouvelle professeure principale, Chisa Yukizome, une ancienne étudiante connue comme la Super High School-Level Housekeeper. Débordante d'énergie et de compétences, elle s'efforce de réparer les relations brisées entre ses divers élèves, parmi lesquels on trouve une princesse, un membre du personnel infirmier, un membre du yakuza et une personne incroyablement chanceuse. Confiante dans la force de l'espoir, elle tente de les guider à travers leurs différends.
En parallèle, Hajime Hinata, un étudiant du Reserve Course qui estime ne posséder aucun talent particulier, rencontre Chiaki Nanami, la Super High School-Level Gamer. Au fil de leurs moments passés ensemble, elle lui offre une nouvelle perspective sur la vie. Mais à l'insu de Hajime, l'administration de l'école concocte un sombre complot impliquant ce dernier, qui pourrait entraîner la chute de Hope's Peak et dévaster le monde.
Zetsubou-hen suit le quotidien de la célèbre académie tandis que des forces obscures agissent en coulisses. Alors que le désespoir prend peu à peu le pas sur l'espoir, les responsables du Plus Grand, du Plus Affreux, du Plus Tragique Événement de l'Histoire Humaine mettent leur plan à exécution, marquant le début de la fin.