Lain Iwakura, une adolescente de quatorze ans timide et maladroite socialement, reçoit un message électronique étrange de Chisa Yomoda, une camarade de classe qui s'est récemment suicidée. Bien que dépourvue d'intérêt ou d'expérience technologique, Lain ouvre le courriel, ce qui la projette dans le Wired, un réseau numérique de communication analogue à Internet. Son existence est bouleversée par une série d'énigmes mystérieuses. Des individus appelés Men in Black apparaissent dans son entourage, l'interrogeant avec une connaissance de sa vie qui dépasse sa propre conscience. À mesure que la frontière entre la réalité physique et le cyberespace s'estompe, Lain est entraînée dans des situations de plus en plus surréalistes qui défient les conceptions traditionnelles de l'identité, de la conscience et de la perception. Créée par Chiaki J. Konaka, l'auteur de Texhnolyze, Serial Experiments Lain est un mystère psychologique et avant-gardiste suivant les décisions cruciales de Lain, résonnant à la fois dans le monde tangible et dans le Wired. Seule Lain peut saisir le véritable poids de ces doubles existences alors qu'un royaume se ferme et qu'un autre s'ouvre.