En 2006, le réseau de la Maison-Blanche est découvert avec des traces d'accès non autorisé à des fichiers présidentiels secrets. L'agent fédéral américain Leon S. Kennedy fait partie des personnes invitées à enquêter, mais lorsque les lumières s'éteignent soudainement, lui et l'équipe SWAT doivent repousser une vague de mystérieux zombies.
Pendant ce temps, Claire Redfield, membre du personnel de TerraSave, alors qu'elle soutenait des réfugiés dans un pays qu'elle a visité, rencontre un étrange dessin réalisé par un jeune qui semble représenter une victime d'infection virale. Hantée par cela, elle commence sa propre enquête. Le lendemain matin, Claire se rend à la Maison-Blanche pour demander un établissement d'aide sociale, où elle retrouve inopinément Leon et lui montre le dessin du garçon. Leon sent un lien possible entre l'épidémie de zombies à la Maison-Blanche et le dessin, mais dit à Claire qu'il n'y a aucun lien et s'en va.
Avec le temps, ces deux épidémies de zombies éloignées mènent à des événements qui ébranlent le pays jusqu'à ses fondations.