Simon et Kamina grandissent dans un profond village souterrain, caché du monde légendaire de la surface. Kamina est un rebelle fougueux et impulsif, déterminé à se forger sa propre légende, tandis que Simon est un garçon timide sans véritables rêves. Un jour, en creusant dans la terre, Simon découvre un objet étrange qui s'avère être la clé d'activation d'une ancienne machine de guerre, que les deux nomment Lagann. Grâce à leur nouvelle arme, Simon et Kamina repoussent une attaque soudaine venue de la surface, aidés par Yoko Littner – une rousse féroce armée d'un gros fusil qui parcourt le monde d'en haut.
Après le combat, le ciel devient visible pour la première fois, inspirant Simon et Kamina à entreprendre un voyage avec Yoko à travers la surface aride. Ils rejoignent bientôt la lutte contre les "Beastmen", des monstres humanoïdes qui tourmentent ce qu'il reste de l'humanité à l'aide de puissants mechas appelés "Gunmen". Malgré les difficultés et les pertes, le trio combat courageusement ces ennemis aux côtés d'autres survivants pour reconquérir la surface, découvrant peu à peu un mystère qui s'étend à toute la galaxie.