Après s'être échappés de l'Académie Hope's Peak, Makoto Naegi et ses compagnons survivants rejoignent la Future Foundation, une organisation dédiée à combattre le désespoir. Mais la situation prend un tournant lorsque Naegi est arrêté pour trahison après avoir défendu les Remnants of Despair. Accompagné de Kyouko Kirigiri et Aoi Asahina, il comparaît devant les dirigeants de la Fondation, affrontant un avenir incertain. Les choses empirent lorsque Monokuma infiltre la sécurité, pourtant réputée impénétrable, de l'organisation, annonçant immédiatement le début d'un nouveau jeu de meurtre. Alors que la première victime apparaît comme un présage d'un renouveau du désespoir, Naegi, le Super High School-Level Lucky Student, doit une fois de plus résoudre le mystère tandis que ses camarades tombent un par un. Cependant, sans procès en classe, les règles ont changé : parmi les seize participants désespérés, il n'y a qu'un seul tueur, et la mort de ce dernier mettra enfin fin à ce jeu infernal.