Tras la destrucción de su ciudad natal, Kafka Hibino y Mina Ashiro, amigos desde la infancia, juraron unirse a la Defense Force, la organización militar encargada de proteger a Japón de los gigantes monstruos conocidos como kaijuu. Sin embargo, décadas más tarde, el ahora de 32 años Kafka ha abandonado sus sueños heroicos para trabajar en la limpieza de los restos de kaijuu abatidos por valientes soldados, entre los que destaca Mina, quien sí logró su objetivo compartido.
Al conocer a su nuevo compañero de trabajo, Reno Ichikawa, Kafka ve un reflejo de su yo más joven: un muchacho ambicioso cuyo único deseo es luchar en la Defense Force. Desafortunadamente, ambos pronto se ven envueltos en un extraño incidente con un kaijuu rebelde. Kafka salva a Reno de una muerte segura, demostrando su instinto heroico natural, pero sufre heridas graves en el proceso.
Mientras ambos se recuperan en el hospital, Kafka parece ser atacado por otro kaijuu. Este suceso le otorga la capacidad de transformarse en un kaijuu humanoide, dotado de la fuerza y los poderes de los monstruos masivos que amenazan a Japón. Los militares lo etiquetan como "Kaijuu No. 8" y Kafka decide utilizar sus nuevas habilidades para el bien común. Unidos por el respeto mutuo, Kafka y Reno se proponen luchar junto a guerreros como Mina en las primeras líneas de la Defense Force.