El retador se ha convertido en el campeón, y Ippo Makunouchi ahora posee el cinturón del campeonato de peso pluma japonés.
Ha pasado algún tiempo desde la victoria de Ippo, y descubre que sus amigos y entrenador lo apoyan como siempre; su amor platónico, Kumi Mashiba, también parece disfrutar pasar tiempo con él. Las cosas se ven brillantes para el nuevo campeón, pero tal como él una vez aspiró a ser el mejor, su primer retador presenta una amenaza formidable.
Kazuki Sanada trabaja como médico en el mismo hospital que Kumi y pelea con estrategia. Conocido por incorporar su conocimiento del cuerpo humano en sus combates, Sanada es un oponente temible — aunque más inquietante que su destreza física, se ha ganado el apoyo de las enfermeras. A pesar de ser el campeón, Ippo siente la presión al tener que enfrentar este desafiante reto, defender su cinturón y ganarse el corazón de la chica que ama.