Der Himmel fordert von seinen jungen Engeln, dass sie unter Menschen leben und studieren, um ihren vollen Status zu erlangen. Gabriel White Tenma, die Klassenbeste, ist zunächst überzeugt, ihre Mission bestehe darin, der Menschheit als großer Engel Glück zu bringen. Auf der Erde jedoch verfällt sie Videospielen, wird zur Hikikomori, nennt sich selbst „Fallen Angel" und zeigt totale Apathie gegenüber allem anderen – was Vignette April Tsukinose, einer Dämonin, die Gabriels frühere Freundin auf der Erde war, sehr zum Leidwesen ist.
Vignettes Bemühungen, Gabriel zu ihrer früheren Selbst zurückzubringen, bleiben vergeblich, da Gabriel jeden Versuch, ihren geliebten Lebensstil zu ändern, strikt ablehnt. Während sie auf der Erde leben, stoßen die beiden auf zwei exzentrische Persönlichkeiten: Raphiel Ainsworth Shiraha, einen Engel aus Gabriels Klasse mit einer Vorliebe für Sadismus, und Satanichia McDowell Kurumizawa, eine tollpatschige Dämonin, die sich selbst zur zukünftigen Herrscherin der Unterwelt erklärt.
Gabriel DropOut folgt diesen vier Freundinnen in ihrem komödiantischen Alltag, während es ihnen konsequent misslingt zu begreifen, was es wirklich bedeutet, ein Dämon oder ein Engel zu sein.