Als ein von einem Dämon besessener Eber das Emishi-Dorf angreift, wagt der junge Prinz Ashitaka sein Leben, um sein Volk zu schützen. Doch als das Tier stirbt, flucht es seinen Arm, was ihm zwar übernatürliche Kraft verleiht, jedoch gleichzeitig seine Lebensenergie langsam aufzehrt. Dem Rat der Dorfältesten folgend, bricht Ashitaka nach Westen auf, um ein Heilmittel zu finden, und gelangt so nach Tatara, der Eisenstadt. Dort gerät er in einen erbitterten Konflikt: Lady Eboshi, die unerbittlich Wälder rodet, steht Princess San und den heiligen Geistern des Waldes gegenüber, die sich über die Zerstörung durch die Menschheit erzürnt zeigen. Während Natur und Zivilisation in einem verzweifelten Überlebenskampf aufeinandertreffen, sucht Ashitaka nach einem Weg, Frieden zwischen beiden Seiten zu stiften, und ringt gleichzeitig mit dem wachsenden Dämon in seinem eigenen Inneren. Princess Mononoke erzählt die Geschichte der Verbindung zwischen Technologie und Natur und offenbart die Harmonie, die durch gegenseitiges Verständnis erreichbar ist.