Zoku Natsume Yuujinchou setzt die Geschichte von Takashi Natsume fort, einem Jungen, der seit seiner Kindheit die Fähigkeit besitzt, Youkai zu sehen, und Madara, einen Youkai, der ihn beschützt und unter dem Spitznamen Nyanko-sensei bekannt ist. Natsume arbeitet daran, die in seinem 'Book of Friends' verzeichneten Namen an die Youkai in seinem Dorf zurückzugeben – einem Band, den er von seiner Großmutter Reiko geerbt hat. Auf seinem Weg begegnet er freundlichen Youkai, anderen, die versuchen, das Buch zu stehlen, und solchen, die ihm Schaden zufügen wollen, während Natsume tiefere Einblicke in sich selbst und seine Verbindung zu diesen mysteriösen Wesen gewinnt.