Après le meurtre de son père, Ryuuko Matoi sillonne le pays à la poursuite de son assassin. Son seul indice est la lame manquante de son Scissor Blade, qui la conduit à l'Académie Honnouji, un établissement d'élite bien particulier. L'école est dominée par la présidente du conseil des élèves, la rigoureuse et impitoyable Satsuki Kiryuuin, assistée de ses redoutables subordonnés, l'Elite Four. Dans ce système de classement impitoyable, Satsuki récompense les meilleurs élèves par des vêtements spéciaux nommés « Goku Uniforms », leur octroyant des capacités surhumaines uniques.
Vaincue de façon humiliante lors d'un combat contre un élite portant un uniforme, Ryuuko retourne chez elle et découvre Senketsu, un rare « Kamui » (vêtement divin) doué de conscience. Au contact du sang de Ryuuko, Senketsu s'éveille, s'allie à elle et lui confère un pouvoir immense. Armée de Senketsu et du Scissor Blade, Ryuuko affronte l'Elite Four, résolue à atteindre Satsuki et à enfin élucider la vérité concernant la mort de son père.