L'invasion de l'espèce D2, déclenchée par une météorite noire, a plongé les États-Unis d'Amérique dans le tumulte. Parce que ces créatures détestent la musique, les autorités ont interdit toutes les représentations mélodiques pour éviter de nouvelles pertes de vie, une restriction encore en vigueur en 2047. La seule défense de l'humanité réside dans les Musicarts, de jeunes femmes qui incarnent les compositions classiques, et leurs partenaires, les Conductors. Lorsqu'une attaque D2 transforme Takt Asahina, un prodige du piano détaché, en Conductor, il forme un lien avec Destiny, une Musicart. L'attaque tue également Cosette, la sœur cadette d'Anna Schneider. Pour stabiliser le pacte entre Takt et Destiny, les trois entament un périple périlleux jusqu'au quartier général de Symphonica à New York. Takt aspire à rejouer, même si sa musique attire les monstres qu'il craint, tandis que l'adhésion stricte de Destiny au devoir provoque fréquemment des complications. Confronté à des routes infestées de D2 et à divers obstacles, le groupe doit trouver un moyen d'atteindre New York City vivant.