Vash the Stampede possui um preço de 60 bilhões de double-dólares sobre a cabeça. A justificativa alegada é que ele seria um fora da lei sádico, capaz de destruir qualquer obstáculo e arrasar cidades inteiras por mero prazer, o que lhe rendeu o apelido de "Tufão Humanoide". Onde quer que Vash apareça, morte e ruína parecem o acompanhar, e os boatos insistem que até mesmo um contato visual com ele traria desgraça certa — ou, pelo menos, assim dizem as lendas. Na realidade, Vash é um gigante de coração mole que jura nunca ter tirado uma vida e faz de tudo para evitar a violência.
Com sua obsessão exagerada por rosquinhas e uma personalidade palhaça, Vash percorre o planeta desértico de Gunsmoke, sempre acompanhado por duas agentes de seguros, Meryl Stryfe e Milly Thompson, que tentam mitigar os danos colaterais de suas ações. Logo, suas aventuras caóticas evoluem para lutas de vida ou morte quando um grupo de lendários assassinos é contratado para atormentar o trio. O passado doloroso de Vash ressurge, colocando suas crenças e seu código moral à prova absoluta.