中世の最中、人々は絶え間ない恐怖と疑念の中で暮らしていた。「ヨーマ」という言葉は囁かれるように語られる。これらの怪物は、人間の肉に対する止まらぬ渇望と、彼らが消費した者の記憶を変容・吸収し、全てを敵に転じさせる恐るべき能力で知られている。
ヨーマに対する唯一の防衛手段は、「クレイモア」と呼ばれる戦士女性たちである。彼女たちは人間とヨーマの半々で構成されている。被害を受けた村々からヨーマを排除するために送り出される彼女たちの生活は孤独で危険そのものであり、それぞれの任務が最後のものとなる可能性さえある。任務の間や長旅の間、彼女たちは人間性を保つために自身のヨーマ的な傾向と戦い続ける。彼女たちの重要な役割にもかかわらず、彼女たちが守る村人たちはしぶしぶそれを受け入れ、彼女たちを軽蔑の目で見ていた。
物語は、個人的な復讐に駆られ、困難な旅に出る規律正しい低ランクのクレイモア、クレアを中心に展開される。彼女の冒険を通じて、彼女は仲間であるクレイモアたちとの絆や希望、そしてクレイモア組織の内部に隠された暗い秘密など、世界の隠された真実を明らかにしていく。