静かな町トモダで、10歳の木之本桜は4年生として平凡な生活を送っていたが、謎のデッキ「クロウ」を発見する。その新しい宝物を調べている最中、彼女は無意識に強力な風を発生させ、カードを街中にばら撒いてしまう。この出来事がきっかけで、封印の獣として知られるケロロス(通称「ケロ」)が目覚める。ケロは、魔術師クロウ・リードによって作られた魔法の存在であるクロウカードを解放してしまったと桜に告げる。各カードは強大な力を持ち、自律して行動するため、解放された状態では深刻な脅威となる。そのため、桜はこの危険を鎮めるために立ち上がる必要がある。カードキャプターとして指定され、封印の鍵を授けられた桜は、迷い込んだクロウカードをすべて見つけ出し、捕まえる任務をケロから託される。親友の大道寺知世の助けとケロの指導のもと、桜は学生としての日常と、魔法の守護者、カードキャプターさくらとしての務めを両立させなければならない。