椚ヶ丘中学校の見捨てられた一角に、荒れ果てた校舎がある。そこは落ちこぼれや劣等生たちの巣窟、3年E組の教室だ。同級生から孤立し、将来に希望も持てない彼らの運命は、人類最大の脅威を排除するという途方もない任務を与えられたことで一変する——その脅威とは、彼らの新しい担任教師だった。
触手を持つこの存在、通称「殺せんせー」は、すでに月を破壊しており、来年の3月までに地球を破壊する意向を表明している。彼を暗殺するのは極めて困難だ。殺せんせーはマッハ20を超える速度で移動し、通常兵器はほぼ通用しない。それにもかかわらず、彼は卓越した教育者であり、生徒たちに学業で優秀になるよう促すと同時に、暗殺者を目指す者としての腕を磨かせ、いつか勝利して本校舎に戻れると確信させている。
潮田渚と3年E組の面々は、試練と発見の旅に乗り出す。時間切れとなり世界の未来が危機に瀕する前に、殺せんせーの弱点を突き止めようと奮闘するのだ。