Tras la caída de un meteorito negro que desató la invasión de la especie D2, los Estados Unidos de América se han sumido en el caos. Dado que estas criaturas aborrecen la música, las autoridades prohibieron toda interpretación melódica para evitar más muertes, una medida vigente en 2047. La única esperanza de la humanidad son las Musicarts, jóvenes mujeres que encarnan composiciones clásicas, y sus aliados, los Conductors. Cuando un asalto D2 transforma a Takt Asahina, un prodigio del piano de naturaleza distante, en un Conductor, este establece un vínculo con Destiny. Dicho ataque también cobra la vida de Cosette, la hermana menor de Anna Schneider. Para consolidar el pacto entre Takt y Destiny, los tres inician un peligroso viaje hacia el Cuartel General de Symphonica en Nueva York. Takt anhela volver a tocar, aunque su música atrae a los monstruos que temen, mientras que la rígida adhesión al deber de Destiny genera frecuentes complicaciones. Ante carreteras infestadas de D2 y diversos obstáculos, el grupo debe hallar un modo de llegar con vida a la ciudad de Nueva York.