En el Japón del siglo XVI, Shinmen Takezou es un joven salvaje y rudo tanto en apariencia como en comportamiento. Su naturaleza agresiva le gana el desprecio y el miedo de su aldea, lo que lo impulsa a él y a su mejor amigo, Matahachi Honiden, a huir en busca de algo más grande que la vida provinciana. Se unen al ejército de Toyotomi con la esperanza de alcanzar la gloria, pero cuando los Toyotomi sufren una derrota devastadora a manos del clan Tokugawa en la Batalla de Sekigahara, los dos amigos apenas escapan con vida.
Tras separarse, Shinmen regresa a casa con una misión autoimpuesta: informar a la familia Hon'iden de que Matahachi está vivo. En cambio, se encuentra convertido en un criminal buscado, inculpado por el supuesto asesinato de su amigo debido a su historial de violencia. Capturado, lo atan a un árbol y lo dejan morir. Un monje errante, el distinguido Takuan Soho, se apiada del «niño demonio», libera en secreto a Shinmen y le da un nuevo nombre para evitar ser perseguido por las autoridades: Musashi Miyamoto.
Vagabond es una recreación ficticia de la vida de uno de los espadachines más famosos de Japón, el «Sword Saint» Musashi Miyamoto: su viaje desde un espadachín sin más objetivo que convertirse en «Invencible Bajo los Cielos» hasta un guerrero iluminado que gradualmente aprende el valor de los amigos cercanos, la autorreflexión y la vida misma.