En Death City se alza la Academia de Maestros de Armas de la Muerte, fundada por Shinigami, el mismísimo dios de la muerte. Construida para preservar el orden, la escuela entrena a Meisters y a Armas Demoníacas —individuos capaces de transformarse en armas— para proteger a la humanidad del mal. El objetivo final de un Meister es forjar una «Death Scythe» digna de Shinigami, lo que requiere que su compañera arma devore las almas de 99 humanos malvados y una bruja.
Maka Albarn y su compañero Soul Eater «Soul» Evans son estudiantes que se esfuerzan por crear tal guadaña. Les acompañan el ruidoso Black☆Star y su compañera Tsubaki Nakatsukasa, junto con el perfeccionista Death the Kid —llamado Kid— y sus compañeras, las gemelas Patricia «Patty» y Elizabeth «Liz» Thompson. Estos decididos estudiantes aspiran a convertirse en el mejor dúo Meister y Arma Demoníaca, sorteando percances, misiones y numerosos desafíos escolares.
Sin embargo, muchos misterios los rodean, y a medida que surgen nuevos adversarios y salen a la luz verdades ocultas, Maka, Soul y sus compañeros deberán luchar para proteger a la academia, Death City y el mundo entero de amenazas mucho más siniestras que los simples humanos.